Circ Res 北京大学孔炜团队揭示柠檬酸蓄积促进主动脉瘤发病的新机制

主动脉瘤是一种高度致死的心血管疾病，目前临床尚缺乏有效的药物治疗策略。血管平滑肌细胞(VSMC)的表型转化及其促炎表型在主动脉瘤中起关键致病作用。尽管三羧酸循环(TCA循环)在心血管疾病中发挥着重要作用，但细胞内的TCA代谢物是否在主动脉瘤发病过程中影响血管细胞的表型和疾病进展尚不清楚。

2024年11月8日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队在Circulation Research上在线发表了题为“ANK Deficiency-Mediated Cytosolic Citrate Accumulation Promotes Aortic Aneurysm”的研究论文，首次揭示了主动脉瘤中胞内柠檬酸蓄积的致病机制。

通过非靶向代谢组学及质谱成像分析，该研究首次在动脉瘤血管中发现 TCA 的关键底物—柠檬酸的异常蓄积。研究团队对柠檬酸代谢酶和转运体进行筛选和验证，发现柠檬酸转运体 ANK 在主动脉瘤血管中显著下调，导致 VSMC 内柠檬酸的蓄积。在血管紧张素 II 或磷酸钙诱导的小鼠主动脉瘤模型中，平滑肌细胞中 ANK 的特异性缺失显著促进了动脉瘤的形成并加重了疾病进展，提示 VSMC 中 ANK 介导的柠檬酸蓄积是主动脉瘤的新致病因素。

进一步的分子机制研究表明，ANK缺失引起VSMC内蓄积的柠檬酸会被ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)水解为乙酰辅酶A，而增多的乙酰辅酶A作为底物促进了H3K23、H3K27和H4K5位点的组蛋白乙酰化。针对上述3个组蛋白乙酰化位点的CUT&Tag分析显示，ANK缺失引起的组蛋白乙酰化激活了VSMC中炎症基因的转录，促使VSMC向促炎表型转分化。此外，靶向抑制VSMC中的柠檬酸裂解能够下调炎症基因表达，并显著抑制因ANK缺失而加剧的动脉瘤形成。

综上，本研究揭示了ANK缺失导致的胞内柠檬酸蓄积在主动脉瘤中的致病作用，并从表观遗传学角度描述了一种新的柠檬酸相关VSMC促炎表型。

北京大学基础医学院的吴昊博士与博士后李芷晴博士为论文共同第一作者，北京大学基础医学院孔炜教授和李芷晴博士为论文的共同通讯作者。该工作还得到了北京大学基础医学院孙露洋教授和北京安贞医院朱俊明主任的支持。该项研究获得国家自然科学基金创新群体、国家自然科学基金重点项目和国家重点研发计划等资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325152